COA如何应用于以患者为中心的药物研发

COA如何应用于以患者为中心的药物研发

《以患者为中心的药物研发策略》

作者:孙昱 文海若  汪祺

国家药品监督管理局

药品审评中心中国食品药品检定研究院

摘要

介绍美国食品及药物管理局(FDA)以患者为中心的药物开发思路,展示了不同疾病、治疗收益、使用环境分别对应的临床结局评估(COA)工具,整理出5 个已获批患者报告结局(PRO)工具的相关信息,并归纳了2010—2015 年FDA获批新药中,应用PRO评估工具支持说明书相关声明的药品信息。旨在为业界选择适合的COA类型(PRO、ClinRO、ObsRO或PerfO评估工具)应用于药物研发提供借鉴,并建议将COA工具用于儿科、罕见病、认知障碍相关疾病以及中药的临床疗效评估;同时也为将患者的观点纳入药品监管流程提供参考。

正文

近年来,整个医疗卫生行业都在向“以患者为中心”的价值体系转变,政府监管部门、医院、药企等利益相关方都迫切需要听到更多的患者声音,以更好地满足患者需求。患者的参与是将患者需求融入到新药研发、监管政策路径中的重要策略,即将患者的观点纳入药品监管流程以助于解决患者未满足的需求。本文着重阐述美国食品药品监督管理局(FDA)提出的以患者为中心的药物开发(PFDD)思路,分析临床结局评估(clinical outcomeassessment,COA)工具的选择应用情况。COA工具可考虑用于儿科[1]、罕见病[2]、认知障碍[3]相关疾病以及中药的临床疗效评估。COA 工具以患者报告结局(PRO)工具为主进行应用,国内已有文献报道应用PRO 工具对冠心病[4]、胃癌[5]进行的临床疗效评价。另外也有医生报告结局(ClinRO)[6,7,]和性能结局(PerfO)[8]相关的文献应用报道。特别值得关注的是,近年来中医药也使用PRO工具对高血压[9]、类风湿关节炎[10]、复发性口腔溃疡[11]进行了临床疗效评价。

1. 以患者为中心的药物开发

以患者为中心的药物开发(PFDD)是一种系统性方法,可用于捕获患者的经验、观点、需求和优先事项,并将其纳入药物开发和评估中。患者是最能体会自身病情的人,因此患者处于独特的位置,可以为药物开发和评估提供治疗相关信息[12]。FDA正在开发4 项以患者为中心的药物开发方法(PFDD)指导文件,下文分别简要介绍。

1.1 指南1 收集全面的代表性意见

指南1[13]将讨论在收集患者意见时可以使用的采样方法。在决定从何处获得信息的同时(包括定义目标人群和采样策略),还将概述待研究的问题与方法。

1.2 指南2 确定对患者产生重要影响的信息

指南2[14]将讨论从指南1 中确定的个体中获取信息的方法,收集有关症状,及其他对患者产生重要影响的信息。将讨论如何进行定性研究,包括进行面谈、制定面谈指南、选择调查问题的类型以及收集人口统计信息和调查信息。还将讨论调查方法和定性研究主题,避免产生误导性的结果,例如以不正确的方式诱导患者,导致结果不能体现重要意义。

1.3 指南3 选择、开发或修改适用于开发目的的临床结局评估

指南3[15]将从患者处提炼与疾病相关的重要影响和概念,以开发潜在的研究工具。由于并不是所有被患者、护理人员和临床医生认为重要的事情都能被证明有意义或可评估,故应考虑如何选择评估项目以体现临床收益,并考虑如何识别或开发适用于开发目的的COA以评估对患者重要的结局。

1.4 指南4 将临床结局评估纳入监管决策的终点

指南4[16]将讨论可用于收集、捕获、存储和分析COA数据的方法、标准和技术。该指南还将讨论将COA 更好地纳入监管决策的终点,包括在基于COA 的终点中定义有意义的改变和结局解释的方法。该指南将包括关于提交监管机构所需的格式和内容的信息,包括病人的经验,特别是COA数据。

2.COA的应用 

要将患者的声音完全整合到临床试验中,需要完善的心理评估方法,这是非常重要的。在临床试验环境中,通过使用COA、生存期和生物标志物来评估治疗效果。其中,生存期和生物标志物是从外部观察到的医疗状态的客观指标,而COA评估患者的症状、整体精神状态、疾病对患者感觉或功能的影响。

2.1 COA概述

COA 指可以通过临床医生、患者、非临床医生观察员的报告或基于效果的评估来评估临床结局[17]。COA 有4 种类型:患者报告结局(patientreportedoutcome,PRO),医生报告结局(clinicianreportedoutcome,ClinRO),观察者报告结局(observer-reported outcome,ObsRO)和性能结局(performance outcome,PerfO)。

2.1.1 PRO

一种基于直接来自病人(例如研究对象)的报告的评估方法。内容包括病人的健康状况,而不包括临床医生或其他人对病人反应的解释。PRO可以通过自我报告或面谈来测量,前提是面谈者仅记录患者的反应。只有患者能体会的症状或其他无法观察到的概念(例如,疼痛严重程度或恶心)只能通过PRO评估方法进行测量。PRO还可以评估患者对功能或活动(其他人也可观察到)的看法。

2.1.2 ClinRO 

由专业医护人员对患者的健康状况报告进行评估。大多数ClinRO评估方法涉及临床判断或解释,包括可观察到的体征、行为或与疾病相关的其他现象。ClinRO 评估方法无法直接评估仅患者能体会的症状(例如疼痛强度)。

2.1.3 ObsRO

由病人或专业医护人员以外的人员对患者健康状况的报告进行评估,内容包括与患者的健康状况有关的体征、事件或行为。通常,ObsRO是由父母、照料者或在日常生活中观察患者的人报告的,ObsRO 对于无法自行报告的患者(例如婴儿或认知障碍者)特别有用。ObsRO评估方法不包括临床判断或解释。

2.1.4 PerfO 

对由患者执行的标准化任务进行评估。该标准化任务可由经培训的人员进行管理和评估,也可由患者独立完成。PerfO 需要患者的合作,这些评估方法包括步态速度测试(例如限时25英尺步行测试),记忆测试(例如单词记忆测试)或其他认知测试(例如数字符号替换测试)。

2.2 COA资格计划

COA 资格[18]是一种监管结论,即COA 是一种在特定使用环境中,对特定收益概念(specifiedconcept of interest)进行充分严格的对照(A&WC)研究。COA资格代表的结论是,在规定的使用范围内,评估结局可以用来衡量特定的治疗收益概念,并在药物开发和监管决策中有特定的解释和应用。根据《药物开发工具的资格评定程序指南》[19]可知,COA仅通过药物开发工具(DDT)资格评定程序进行认证。药物开发工具(DDT)是可促进药物开发的方法、材料或措施。FDA有3 种DDT 认证计划:生物标志物、COA和动物模型。DDT 的例子包括但不限于:用于临床试验富集的生物标志物,用于评估临床收益的临床结局评估(COA)和对医疗对策进行功效测试的动物模型。DDT 资格评定程序包括3 个阶段,按顺序分别提交:意向书(LOI)[20]、资格认证计划(QP)[21]和完整的资格认证包(FQP)[22]

2.3 以患者为中心的临床结局评估路线图

确定是否符合临床结局评估资格,很重要的一点是需考虑COA是否以患者为中心[23]。FDA发布了“以患者为中心的临床结局评估路线图”[24]。在该路线图中,第一、第二个步骤确定临床试验评估的使用目的和治疗收益时的考虑要点,第三步选择适合的COA类型(PRO、ClinRO、ObsRO或PerfO评估工具)。例如,如疼痛强度属于可由患者进行自我反馈的,则PRO是最合适的。如需要临床判断来解释观察结果,则选择ClinRO。如治疗收益只能通过在日常生活中(医疗环境之外)的观察来充分捕捉,并且患者无法为自己报告,则选择ObsRO。当观察特定任务以证明性能改善时,PerfO 可能较为适合。

2.3.1 疾病的背景信息

包括疾病的自然病史、患者亚群、医疗环境、患者或护理人员的观点4个方面。

(1)疾病的自然病史:发作/持续时间/分辨率、诊断、病理生理学、表现范围。

(2)患者亚群:按严重程度、按发病、按合并症、按表型分类。

(3)医疗环境:治疗方案、临床护理标准、医疗系统的观点。

(4)患者或护理人员的观点:治疗收益的概念、收益-风险权衡、疾病的影响。

2.3.2 概念化治疗收益

包括以下3 个方面。

(1)确定有意义的治疗收益概念(COI),即患者:幸存、感觉(例如症状)、功能。

(2)定义临床试验的使用背景(COU):疾病纳入标准、临床试验设计、终点定位。

(3)选择临床结局评估(COA)类型:PRO、ObsRO、ClinRO、PerfO(运动、感觉、认知)。

2.3.3 选择或开发结局评估方法

包括以下3 个方面。

(1)在使用背景中搜索现有的COA评估治疗收益:评估方法存在;评估方法已存在,但需要修改;不存在任何评估方法;评估方法开发中。

(2)进行COA开发:文件内容的有效性(定性或混合方法研究)、评估横断面测量特性(可靠性和构造有效性)、创建用户手册、考虑向FDA 申请COA资格以用于探索性研究。

(3)完成COA开发:记录纵向测量属性(结构有效性、检测变化的能力);解释治疗收益及其与说明书声明之间关系的文件指南;更新用户手册;提交给FDA 进行COA 认证,作为有效性终点以支持说明书声明。

2.4 COA纲要

FDA 发布的《临床结局评估(COA)纲要》[25]是该机构促进以患者为中心的药物开发的一部分。《COA 纲要》旨在通过将多种不同疾病和病症的临床结局评估(COA)信息进行整理和汇总,从而促进沟通并为药物开发人员和研究人员提供清晰透明的信息。FDA 建议在考虑将COA 用于临床试验时,以COA 纲要为参考。通过《COA 纲要》可了解不同疾病、治疗收益、使用环境所对应选择的COA类型(PRO、ClinRO、ObsRO、PerfO)。表1 介绍了《COA 纲要》表格的主要内容[26],包括疾病名称、COA工具类型、COA使用环境等。

从《COA 纲要》选取示例以展示对于不同的COA 工具(PRO、ClinRO、ObsRO、PerfO)的选择应用情况,见表2。

2.5 已获批及在审的COA情况

查询FDA官网[28]可知,截止目前已有5 个病种相关的PRO获批:慢性阻塞性肺病(COPD)患者的慢性支气管炎急性细菌感染(ABECB-COPD)、重度抑郁症(MDD)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、非小细胞肺癌(NSCLC)、哮喘,见表3。另外,FDA 官网还提供了已申请COA 资格认证的49 项在评审的条目信息[29]

3.PRO相关的药品说明书

因为认识到有必要在临床试验中正式捕获患者的声音,FDA在2009 年发布了关于使用PROs 支持说明书声明的指南[39]。该指南描述了FDA 如何审查和评估现有、修改或新建的患者报告结局(PRO)工具,这些工具可用于支持已批准的医疗产品说明书中的声明。“PRO相关的药品说明书”是指药品说明书中提及了与PRO 相关的任何治疗收益,也被称为包装说明书(package insert,PI)。文献[40]列出了2010—2015 年FDA 批准的、应用PRO评估工具支持说明书相关声明的药品信息,经过归纳总结后,列在表4 里。需要说明的是:ICD-10 为国际疾病分类第10 版(InternationalClassification of Diseases-10)的缩写,NRS 为数字评定量表(numeric rating scale)的缩写,VAS 为视觉模拟量表(visual analogue scale)的缩写。

表4 显示用于支持说明书的PRO工具中,近一半是用于记录事件(例如癫痫发作)的日记或视觉模拟量表(VAS)(例如腹部疼痛)。

4.结语

本文介绍了FDA 以患者为中心的药物开发思路,包括如何获得临床结局评估(COA)的资格认证,如何选择适合的COA 类型(PRO、ClinRO、ObsRO 或PerfO 评估工具),展示了不同疾病、治疗收益、使用环境分别对应的COA 工具,整理出5 个已获批PRO工具的相关信息及在审的49个COA项目信息,并归纳了2010—2015 年FDA获批新药中,应用PRO评估工具支持说明书相关声明的药品信息。FDA围绕以患者为中心的药物研发思路,设置了适合的药品审评审批申报和评价体系,制定了相应的指南,将临床结局评估的相关工具嵌入临床评价体系,且致力于推动应用临床结局评估工具进行药物研发,并将应用成果体现在药品说明书中。患者的声音是最真实的诉求,应贯穿全程,尤其在未被满足的治疗需求上需充分听取建议。以患者为中心的药物研发,意味着需制定使患者利益最大化的研究方案,并充分尊重和体现患者的意愿。他山之石,可以攻玉。通过借鉴FDA一系列以患者为中心的药物研发政策,提示我们可考虑将患者的声音纳入药品审评,让患者参与药品研发、临床试验、审评审批等药物全生命周期过程,以提高药物可及性。COA工具可考虑用于儿科、罕见病、认知障碍相关疾病以及中药的临床疗效评估。特别是在中药的临床疗效评价上,鼓励将PRO相关终点作为次要终点,在其他COA 如ClinRO、PerfO 的基础上,帮助解释主要终点。期待药品生产企业和监管机构继续采取积极措施,在药品开发过程中倾听患者的声音,推动实现以患者为中心的新药研发。

 

参考文献:

详见 药物评价研究  第43卷 第9期 2020年9月

 

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Jsure
2020-12-11